ALL libraries (COBIB.SI union bibliographic/catalogue database)
13.
Farmakokinetična in farmakodinamična optimizacija dezmuramilpeptidnih agonistov receptorja prirojene imunosti NOD2 = Pharmacokinetic and pharmacodynamic optimization of desmuramylpeptide agonists of the innate immune receptor NOD2 : enoviti magistrski študij farmacija
Janež, Špela, farmacevtka
Imunski sistem predstavlja glavno obrambo človeškega organizma pred patogeni, zato je hitro prepoznavanje tujkov in njihova odstranitev ključna za uspešen odziv. Imunske celice prepoznajo s patogeni ...povezane molekulske vzorce (PAMP) preko receptorjev za prepoznavo vzorcev (PRR), kamor spada tudi receptor z nukleotid-vezočo oligomerizacijsko domeno 2 (NOD2). NOD2 prepozna muramil dipeptid (MDP; MurNAc-L-Ala-D-isoGln), ki je sicer sestavni del bakterijskega peptidoglikana. Ob vezavi agonista na NOD2 se sproži aktivacija tako prirojenega kot tudi pridobljenega imunskega odziva, zaradi česar imajo agonisti NOD2 potencialno klinično uporabnost, kot adjuvansi v cepivih. V sklopu preteklih raziskav na Katedri za farmacevtsko kemijo Fakultete za farmacijo so pripravili obsežno knjižnico sintetičnih agonistov NOD2, izmed katerih sta po aktivnosti najbolj izstopala trans-ferulična derivata tripeptida Gly-L-Val-D-Glu SG8 in SG29, zato smo ju izbrali kot spojini vodnici za nadaljnjo optimizacijo. V magistrski nalogi smo sprva preverili ali je mogoče izboljšati sposobnost aktivacije NOD2 spojine vodnice SG8, torej farmakodinamično optimizirati, preko naslednjih uvedenih sprememb: i) centralno aminokislino L-Val smo zamenjali z večjimi in hidrofobnejšimi aminokislinami ii) trans-ferulično kislino smo v prvi vrsti nadomestili z derivati cimetne kisline, ki smo jih substituirali na mestih 3 in 4, in v drugi vrsti še z rigidnimi heterocikli. Nato smo spojini vodnici podvrgli še farmakokinetični optimizaciji, tako da smo preko uvedbe ciklopentilnih estrov in adamantana pripravili predzdravila, s čimer smo želeli olajšati pasiven prehod spojin skozi celično membrano do svoje tarče. Učinek vseh uvedenih sprememb smo biološko ovrednotili na celicah HEK-Blue hNOD2, s katerimi sočasno zaznamo sposobnost spojin za prehajanje membrane in za aktivacijo znotrajcelične tarče NOD2. Pri derivatih, katerih centralno aminokislino smo zamenjali s 3-cikloheksil-L-alaninom, adamantilglicinom, 3-(piridin-4-il)-L-alaninom in L-homofenilalaninom smo zaznali signifikanten upad aktivnosti. Podoben trend je bil prisoten tudi ob posnemanju trans-ferulične kisline z vpeljavo benzofurana, 5-metil-2-feniloksazola in 5-fenil-1,2,4-oksadiazola. Izmed derivatov z vgrajeno cimetno kislino so se v smislu aktivacije NOD2 bolje izkazali 3-substituirani kot 4-substituirani analogi, aktivnost pa je bila močno odvisna tudi od velikosti uvedenih substituentov. Tako je uvedba večjih aromatskih substituentov, kot sta fenil in fenoksi, na mesto 3 cimetne kisline privedla do močnih agonistov NOD2. Farmakokinetična optimizacija slednjih, in sicer z vpeljavo ciklopentilnih estrov v osnovno strukturo ni bistveno vplivala na aktivnost. Po drugi strani pa je derivatizacija spojine vodnice SG8 z adamantanom privedla do spojine 41, ki je kar 10-krat oziroma 20-krat močnejši agonist NOD2 od spojin vodnic in z vrednostjo EC50 = 4,5 nM predstavlja najmočnejši sintetični dezmuramilpeptidni agonist NOD2 do sedaj.
Type of material - master's thesis
; adult, serious
Publication and manufacture - Ljubljana : [Š. Bizjak], 2022
It was not necessary to add the material to the shelf.
Bibliographic material was successfully added on shelf.
Adding bibliographical material on shelf was not successful.
Material is already on the shelf.
Permalink
URL:
Impact factor
Access to the JCR database is permitted only to users from Slovenia. Your current IP address is not on the list of IP addresses with access permission, and authentication with the relevant AAI accout is required.
Year
Impact factor
Edition
Category
Classification
JCR
SNIP
JCR
SNIP
JCR
SNIP
JCR
SNIP
Impact factor
Select the library membership card:
DRS,
in which the journal is indexed
Database name
Field
Year
Links to authors' personal bibliographies
Links to information on researchers in the SICRIS system
The material from the parent unit is free. If the material is delivered to the pickup location from another unit, the library may charge you for this service.
