ALL libraries (COBIB.SI union bibliographic/catalogue database)
13.
Raziskovanje kemijskega prostora dvojnih zaviralcev kinaze p38ɑ MAP in butirilholin esteraze s piridazinskim skeletom = Chemical space exploration of p38ɑ MAP kinase and butyrylcholinesterase dual inhibitors with piridazine scaffold : Uniform Master's Study Programme Pharmacy
Mikuletič, Ana
Alzheimerjeva bolezen je kronična nevrodegenerativna motnja, ki vodi v upad kognitivnih funkcij in nastanek nevropsihiatričnih simptomov. Poznamo več možnih patofizioloških mehanizmov nastanka ...bolezni, ki kažejo na smiselnost raziskovanja novih zdravilnih učinkovin z multiplim delovanjem. Aktualni terapevtski tarči sta butirilholin esteraza (BChE), ki jo povezujemo s poslabšanjem kognitivnih funkcij, ter kinaza p38α MAP (p38ɑ MAPK), ki je povezana z nevrovnetjem in prispeva k propadanju nevronov. Na osnovi spojine MW150, selektivnega zaviralca p38α MAPK, smo načrtovali in sintetizirali dvojne zaviralce p38ɑ MAPK in BChE s piridazinskim, 5-aminopirazolnim in morfolin-3-onskim ogrodjem. Pri sintezi derivatov piridazina smo izhajali iz Weinrebovega amida, ki smo ga preko nukleofilne adicije organolitijevega reagenta pretvorili v keton. Sledila je reakcija nukleofilne substitucije z etil bromoacetatom, kjer smo dobili 4-ketoester, ki smo ga pretvorili do cikličnega hidrazida in nato oksidirali do piridazin-6-ona. Slednjega smo s fosforil kloridom pretvorili v 6-kloropiridazin, na katerega pa smo z namenom raziskovanja odnosa med strukturo in delovanjem pripenjali različne amine. Derivate 5-aminopirazola smo sintetizirali preko aktiviranega N-hidroksisukcinimidnega estra, ki smo ga pretvorili v 2-cianoketon, tega nadalje v β-kloroakrilonitril, sledila pa je kondenzacija do 5-aminopirazola 35. Sinteza morfolin-3-ona 44 je potekala v treh stopnjah, najprej smo z nukleofilno adicijo nitrita na mesto α ketona uvedli oksim, ki smo ga v naslednji stopnji reducirali do amina in nato v dveh zaporednih stopnjah zaprli do morfolin-3-onskega obroča. Sintetizirali smo 15 spojin, ki smo jim s spektroskopskimi in kromatografskimi metodami potrdili identiteto in čistost ter ovrednotili vpliv strukturnih modifikacij na zaviralno delovanje na človeški acetilholin esterazi (hAChE), hBChE in p38α MAPK. Večina sintetiziranih derivatov je zavirala katalitično aktivnost kinaze p38α MAPK, medtem ko je hBChE zaviralo manj spojin. Najmočnejše in uravnoteženo zaviralno delovanje na obeh tarčah je imel piridazin 15 [IC50(hBChE) = 39,9 ± 4,8 nM; IC50(p38α MAPK) = 127 ± 12 nM].
Type of material - master's thesis
; adult, serious
Publication and manufacture - Ljubljana : [A. Mikuletič], 2022
It was not necessary to add the material to the shelf.
Bibliographic material was successfully added on shelf.
Adding bibliographical material on shelf was not successful.
Material is already on the shelf.
Permalink
URL:
Impact factor
Access to the JCR database is permitted only to users from Slovenia. Your current IP address is not on the list of IP addresses with access permission, and authentication with the relevant AAI accout is required.
Year
Impact factor
Edition
Category
Classification
JCR
SNIP
JCR
SNIP
JCR
SNIP
JCR
SNIP
Impact factor
Select the library membership card:
DRS,
in which the journal is indexed
Database name
Field
Year
Links to authors' personal bibliographies
Links to information on researchers in the SICRIS system
Subject headings in COBISS General List of Subject Headings
Select pickup location
The material from the parent unit is free. If the material is delivered to the pickup location from another unit, the library may charge you for this service.
