ALL libraries (COBIB.SI union bibliographic/catalogue database)
13.
Načrtovanje in sinteza na harminu temelječih heterobifunkcionalnih razgrajevalcev monoamin oksidaze A = Design and synthesis of harmine-based monoamine oxidase A heterobifunctional proteolysis targeting chimeras : magistrski študijski program farmacija
Kranjc, Aljaž, farmacevt
Monoamin oksidaza (MAO) je encim, ki v človeškem telesu sodeluje pri procesih oksidacije tako endogenih kot tudi eksogenih aminov. Najdemo ga v dveh izooblikah – MAO-A in MAO-B, ki se obe nahajata v ...membranah mitohondrijev, razlikujeta pa se predvsem po substratih, ki jih oksidirata. MAO-A sodeluje pri razgradnji živčnega prenašalca serotonina zaradi česar predstavlja tarčo pri zdravljenju oziroma zaviranju nevrodegenerativnih bolezni, depresije ter motenj pozornosti, nedavne raziskave pa so potrdile tudi njeno vpletenost v nekatere oblike raka. MAO-A je viden dejavnik pri širjenju rakavih celic preko t.i. perinevralne invazije, ki je pomemben proces metastaziranja raka prostate, zaviralci MAO-A pa so na mišjih modelih raka prostate učinkovito zavrli ta proces. Vidno novo in perspektivno skupino učinkovin predstavljajo heterobifunkcionalni razgrajevalci – molekule PROTAC, ki za izničenje učinka proteina preko njegove razgradnje izkoristijo ubikvitin-proteasomski sistem. V magistrskem delu smo sintetizirali ter biokemijsko ovrednotili pet razgrajevalcev usmerjenih proti encimu MAO-A. Na harmin, ligand za tarčni MAO-A, smo preko različnih distančnikov pripeli ligand za ligazo E3 von Hippel-Lindau. Kot distančnike smo uporabili alkilne verige, etilenglikolne verige ter piperidin oziroma piperidinmetanol. Distančnike smo na harmin pripeli preko reakcije O-alkiliranja – Williamsonove sinteze etrov - po SN2 mehanizmu nukleofilne substitucije, sledila je alkalna hidroliza ali acidoliza zaščitene karboksilne skupine, v zadnji stopnji pa še reakcija tvorbe amidne vezi z uporabo sklopitvenega reagenta HATU. Po čiščenju in karakterizaciji smo za pet spojin izvedli še biokemijsko testiranje, kjer smo preverili, kako učinkovito in selektivno zavirajo MAO-A. Vse spojine so selektivno zavirale MAO-A, izooblike MAO-B niso zavirale, najmočnejši zaviralec pa je bila spojina 34 (IC50 = 34,0 ± 2,7 nM). V splošnem lahko trdimo, da je za močnejšo zaviralno aktivnost spojin bolj ugodna linearna alkilna veriga, manj ugodna pa je uporaba volumsko večjih piperidinskih distančnikov ter etilenglikolnih analogov s približno enako razdaljo med harminom ter ligandom za ligazo von Hippel-Lindau. Opažanja lahko povežemo s strukturnimi značilnostmi aktivnega mesta MAO-A, ki je relativno hidrofobno ter pri izhodu iz aktivnega mesta tudi precej ozko. V nadaljnjih stopnjah vrednotenja bi bilo treba za izbrane ligande na ustreznem celičnem modelu bolezni, bodisi nevrodegenerativne bodisi onkološke, preveriti njihovo sposobnost znotrajcelične razgradnje MAO-A.
Type of material - master's thesis
; adult, serious
Publication and manufacture - Ljubljana : [A. Kranjc], 2024
No library within the COBISS.SI system holds a copy of this material.
Shelf entry
Adding material to shelf was successful.
Adding material to shelf failed.
It was not necessary to add the material to the shelf.
Bibliographic material was successfully added on shelf.
Adding bibliographical material on shelf was not successful.
Material is already on the shelf.
Permalink
URL:
Impact factor
Access to the JCR database is permitted only to users from Slovenia. Your current IP address is not on the list of IP addresses with access permission, and authentication with the relevant AAI accout is required.
Year
Impact factor
Edition
Category
Classification
JCR
SNIP
JCR
SNIP
JCR
SNIP
JCR
SNIP
Impact factor
Select the library membership card:
DRS,
in which the journal is indexed
Database name
Field
Year
Links to authors' personal bibliographies
Links to information on researchers in the SICRIS system
Subject headings in COBISS General List of Subject Headings
Select pickup location
The material from the parent unit is free. If the material is delivered to the pickup location from another unit, the library may charge you for this service.
