ALL libraries (COBIB.SI union bibliographic/catalogue database)
  • Sinteza agonistov Toll-u podobnih receptorjev 7 in 8 z izoksazolo[5,4-d]pirimidin-4(5H)-onskim in kinazolin-4(3H)-onskim osnovnim skeletom [Elektronski vir] = Synthesis of Toll-like receptors 7 and 8 agonists with isoxazolo[5,4-d]pyrimidin-4(5H)-one and quinazolin-4(3H)-one scaffold : enoviti magistrski študij farmacija
    Petrič, Neja
    Glavna naloga imunskega sistema je varovanje organizma pred vdorom tujkov v telo. Sestavljen je iz treh linij obrambe z naraščujočo stopnjo specifičnosti proti patogenom. Del prirojenega imunskega ... sistema so receptorji za prepoznavanje molekulskih vzorcev – PRR, ki specifično prepoznavajo s patogeni ali s poškodbo povezane molekulske vzorce (PAMP in DAMP). Ena izmed skupin PRR so tudi Toll-u podobni receptorji (TLR).V magistrski nalogi smo se osredotočili na strukturno podobna znotrajcelična endosomska receptorja TLR7 in TLR8, katerih aktivacija povzroči povečano izražanje vnetnih citokinov in interferonov tipa I ter s tem povezano imunsko aktivacijo, protivirusno in protitumorsko delovanje. Prav zaradi tega se agonisti TLR7 in TLR8 raziskujejo kot potencialne učinkovine za zdravljenje različnih bolezenskih stanj, kot so rak, virusne okužbe in astma. V okviru magistrske naloge smo na osnovi spojine zadetka 3-(1-hidroksiheksan-2-il)-5-metilkinazolin-4(3H)-ona načrtovali in sintetizirali različne strukturne analoge z izoksazolo[5,4-d]pirimidin-4(5H)-onskim in kinazolin-4(3H)-onskim osnovnim skeletom kot potencialne dualne agoniste TLR7 in TLR8. Za sintezo obeh serij spojin smo uporabili šeststopenjska sintezna postopka. V obeh primerih smo najprej sintetizirali osnovni skelet, temu pa sta sledila N-alkiliranje z različnimi 2-bromo estri in redukcija estra do alkohola. V primeru nizkih izkoristkov smo sintezne postopke optimizirali s spremembo topil in reakcijskih pogojev. Končne spojine in nekatere intermediate smo biološko testirali na celičnih linijah HEK293 hTLR7. Spojine, ki so izkazovale preliminarno agonistično aktivnost na TLR7, smo testirali še na celičnih linijah HEK293 hTLR8, ter jim določili EC50 vrednosti za TLR7 in TLR8. Spojine z izoksazolo[5,4-d]pirimidin-4(5H)-onskim osnovnim skeletom niso izkazovale agonističnega delovanja na TLR7, medtem ko so bili kinazolin-4(3H)-onski derivati agonisti tako TLR7 kot tudi TLR8. Kot najmočnejši agonist TLR7 se je izkazala spojina 31 (EC50 = 1,70 µM), kot najmočnejši agonist TLR8 pa spojina 30 (EC50 = 13,2 µM). Rezultati bioloških testiranj so pokazali, da so spojine 29, 30 in 31 dualni agonisti TLR7/8 z delovanjem v nizkih mikromolarnih koncentracijah, zato predstavljajo dobro izhodišče za nadaljnje raziskave in optimizacije.
    Type of material - master's thesis ; adult, serious
    Publication and manufacture - Ljubljana : [N. Petrič], 2024
    Language - slovenian
    COBISS.SI-ID - 215192323

    Link(s):

    https://repozitorij.uni-lj.si/IzpisGradiva.php?id=164861

Shelf entry