ALL libraries (COBIB.SI union bibliographic/catalogue database)
  • Sinteza kinoksalinskih in kinolinskih kovalentnih zaviralcev kaspaze-1 [Elektronski vir] = Synthesis of quinoxaline- and quinoline-based covalent caspase-1 inhibitors : enoviti magistrski študijski program Farmacija
    Fricelj, Tanja
    Staranje, poškodbe, okužbe in bolezni so dejavniki, odgovorni za sprožitev nevrovnetja, ki ima ključno vlogo pri razvoju nevrodegenerativnih bolezni, kot sta Alzheimerjeva in Parkinsonova bolezen. V ... normalnih, fizioloških pogojih mikroglija in astrociti ščitijo nevrone, vendar pa lahko ob aktivaciji zaradi različnih dejavnikov sproščajo več provnetnih molekul – citokinov in reaktivnih kisikovih zvrsti, kar pripelje do poškodbe nevronov. V tem procesu so pomembni tudi vnetni proteinski kompleksi, inflamasomi, ki aktivirajo proteolitične encime, imenovane kaspaze. Kaspaze, razdeljene na vnetne in apoptotične, so ključne za sprožitev vnetnih odzivov in celično smrt. Kaspaza-1, ki je ena izmed najbolj raziskanih kaspaz, sproži vnetje z aktivacijo citokinov IL-1β in IL-18 ter cepitvijo gasdermina D, kar vodi v programirano celično smrt (piroptoza). Zaradi vloge kaspaze-1 pri vnetnih in apoptotičnih procesih so zaviralci kaspaze-1 potencialno uporabni v terapiji nevrodegenerativnih bolezni. V okviru magistrske naloge smo sintetizirali analoge literaturno opisanih reverzibilnih zaviralcev kaspaze-1, pri katerih se v S4 vezavni žep vežejo aromatski fragmenti, kot sta kinoksalin ter kinolin. Na njihovo ogrodje smo preko distančnikov pritrdili različne elektrofilne bojne glave in preverili učinkovitost zaviranja encimske aktivnosti človeške kaspaze-1. Pri sintezi smo najprej na aromatsko jedro pripeli distančnik, v večini primerov γ-aminobutanojsko kislino, nato pa še 2-aminoetil-N-metilamin. Na pripravljene aminske derivate smo nato v reakcijah tvorbe amidne vezi, N-alkiliranja ter N-aciliranja pripeli različne elektrofilne bojne glave. Po potrditvi identitete in čistosti končnih derivatov smo za 18 analogov preverili sposobnost zaviranja encimske aktivnost človeške kaspaze-1 v biokemijskem testu z uporabo fluorogenega substrata. Kaspazo-1 je bolj ali manj učinkovito zaviralo pet derivatov, najmočnejša zaviralca sta bila karbamoil fluorid 25 (rezidualna aktivnost pri 100 µM = 16,9 %) ter vinilsulfonamid 34 (rezidualna aktivnost pri 100 µM = 2,6 %). Na odsotnost zaviralne aktivnosti večine pripravljenih analogov po vsej verjetnosti vplivata dolžina distančnika med elektrofilom in aromatskim delom molekule ter dejstvo, da pri molekulah ni prisotne ustrezne funkcionalne skupine za tvorbo interakcij z vezavnim žepom S1, ki bi elektrofilni center postavila v bližino katalitičnega Cys285.
    Type of material - master's thesis ; adult, serious
    Publication and manufacture - Ljubljana : [T. Fricelj], 2024
    Language - slovenian
    COBISS.SI-ID - 215352323

    Link(s):

    https://repozitorij.uni-lj.si/IzpisGradiva.php?id=164883

Shelf entry