ALL libraries (COBIB.SI union bibliographic/catalogue database)
  • Načrtovanje, sinteza in vrednotenje analogov belnakasana z novimi elektrofilnimi bojnimi glavami kot kovalentnih zaviralcev kaspaze 1 [Elektronski vir] = Design, synthesis and evaluation of belnacasan analogs with novel electrophilic warheads as covalent caspase-1 inhibitors : enoviti magistrski študijski program Farmacija
    Navratil, Juš
    Nevrodegenerativne bolezni, kot so Alzheimerjeva in Parkinsonova bolezen, amiotrofična lateralna skleroza ter druge, prizadenejo različne nevrone v za bolezen značilnih predelih centralnega živčnega ... sistema. Kljub različnim kliničnim znakom in patofiziološkim mehanizmom je vsem stanjem skupno kronično nevrovnetje. Slednjega so ga sprva dojemali kot posledico bolezni, nove raziskave pa kažejo, da je nevrovnetje morda glavni vzrok za njihov nastanek. S poškodbami povezani molekulski vzorci in s patogeni povezani molekulski vzorci aktivirajo inflamasome, ti nadalje kaspazo-1, slednja pa aktivira provnetne citokine, ki nato prek številnih mehanizmov povzročajo nevrovnetje in ob kronični aktivaciji tudi samo nevrodegeneracijo. Zaviralec kaspaze-1, VX-765 oziroma belnakasan, je v številnih in vivo testiranjih na mišjih modelih Alzheimerjeve bolezni uspešno zmanjšal nevrovnetje, izboljšal epizodični in prostorski spomin in preprečil nalaganje amiloida β v možganih. Prav tako pa je preprečil degeneracijo aksonov in zmanjšal bolezensko povečano izločanje provnetnega citokina IL-1β. V okviru magistrske naloge smo pripravili analoge belnakasana. Pri tem smo aldehidno bojno glavo nadomestili z drugimi elektrofili – oksiranom, karbamoil fluoridom, terminalnim alkinom, propargilaminom in 3-bromo-4,5-dihidroizoksazolom. Produkte posameznih reakcij smo izolirali z normalno- in reverznofazno kromatografijo. Identiteto spojin smo potrdili z masno spektroskopijo in jedrsko magnetno resonanco. Z uporabo rekombinantne človeške kaspaze-1 smo nato določili zaviralno aktivnost sintetiziranih analogov belnakasana. Za poglobljeno razumevanje vezave in interakcij med zaviralcem in kaspazo-1 pa smo izvedli tudi molekulsko sidranje. Pripravljene spojine v veliki večini primerov niso zavirale kaspaze-1, izjema sta bila oksiranska derivata 42a in 42b, ki sta v 100 µM koncentraciji zavrla delovanje kaspaze-1. Razlog za neaktivnost spojin bi lahko bila odsotnost karboksilata – aspartilnega ostanka na P1 položaju zaviralca. Zato bi bilo pri načrtovanju novih analogov smiselno dati večji poudarek vezavi v S1 žep, kjer bi lahko z različnimi bioizosternimi zamenjavami karboksilne skupine izboljšali vezavo in s tem zaviralno aktivnost.
    Type of material - master's thesis ; adult, serious
    Publication and manufacture - Ljubljana : [J. Navratil], 2024
    Language - slovenian
    COBISS.SI-ID - 217194499

    Link(s):

    https://repozitorij.uni-lj.si/IzpisGradiva.php?id=165280

Shelf entry