ALL libraries (COBIB.SI union bibliographic/catalogue database)
  • Razvoj zaviralcev imunoproteasoma in modulatorjev imunskih signalnih poti s protitumornim in protivnetnim delovanjem [Elektronski vir] = Development of immunoproteasome inhibitors and modulators of immune signaling pathways with anti-tumor and anti-inflammatory activity : doktorska disertacija
    Strašek Benedik, Nika
    Imunski sistem ima ključno, a kompleksno vlogo pri zaščiti organizma. V določenih okoliščinah lahko postane prekomerno aktiven ali premalo odziven, kar vodi v razvoj kroničnih vnetij, avtoimunskih ... bolezni in rakavih obolenj. Z zaviranjem pretiranega imunskega odziva lahko zdravimo avtoimunske bolezni, medtem ko lahko z imunomodulatorji, ki dodatno aktivirajo imunski sistem, okrepimo odziv proti okužbam ali rakavim celicam. V našem delu smo se osredotočili na razvoj novih imunomodulatornih učinkovin, s katerimi smo ciljali različne farmakološke tarče vpletene v patogenezo omenjenih obolenj: TLR7 in 8, TAK1 ter imunoproteasom. Načrtovanja in optimizacije novih učinkovin smo se lotili z različnimi pristopi. Sintetizirali smo serijo spojin z izoksazolo[5,4-d]pirimidinskim skeletom, kjer so najbolje delujoči analogi izkazali selektivno agonistično delovanje na TLR7 v nizko mikromolarnih koncentracijah ter povečali sproščanje vnetnih citokinov. Z načrtovanjem na osnovi fragmentov smo pripravili obsežno knjižnico 2-cianobenzotiazolov, benzimidazolov ter 1-metilbenzimidazolov z različnimi elektron privlačnimi ter elektron donorskimi skupinami vezanimi na obroč. Določili smo reaktivnost in stabilnost sintetiziranih derivatov ter razvili analoge, ki bodo koristni za prihodnje aplikacije v biokonjugaciji in kemijski biologiji. Pripravljeni analogi so izkazali selektivno zaviralno aktivnost do podenote ß5i imunoproteasoma z vrednostmi IC50 v nizkem mikromolarnem območju. Prav tako so izkazali sposobnost znižanja sproščanja citokinov ter selektivno citotoksično delovanje na celice multiplega mieloma. Kot prvi smo načrtovali, sintetizirali ter biološko ovrednotili himerne razgrajevalce (PROTAC) TAK1, ki so povzročili razgradnjo TAK1 v s TNF-? stimulirani celični liniji raka dojke ter monocitni levkemični celični liniji. Spojini, ki sta izzvali najvišjo razgradnjo TAK1, sta izkazovali signifikanten vpliv na zmanjšanje živosti omenjenih celičnih linij stimuliranih s TNF-?, ter izzvali celično apoptozo. Selektivno delovanje molekul PROTAC le pod vnetnimi pogoji predstavlja velik potencial za nadaljnji razvoj selektivnih terapij za različna obolenja povezana z neustreznim imunskim odzivom. Na vseh treh področjih smo dosegli zadane cilje in razvili nove selektivne modulatorje z aktivnostmi v nizko mikromolarnih ter nanomolarnih koncentracijah.
    Type of material - dissertation ; adult, serious
    Publication and manufacture - Ljubljana : [N. S. Benedik], 2024
    Language - slovenian
    COBISS.SI-ID - 217237763

    Link(s):

    https://repozitorij.uni-lj.si/IzpisGradiva.php?id=165267

Shelf entry