ALL libraries (COBIB.SI union bibliographic/catalogue database)
  • Računalniško podprto načrtovanje novih zaviralcev n-acetilglukozaminidaz s potencialnim protibakterijskim delovanjem = Computer-aided design of new N-acetylglucosaminidase inhibitors with potential antibacterial activity [Elektronski vir] : doktorska disertacija
    Sluga, Janja, 1987-
    Razvoj učinkovitih protibakterijskih učinkovin je izjemno pomemben pri reševanju naraščajočega problema bakterijske odpornosti. Avtolizin E (AtlE) bakterije Staphylococcus aureus je zanimiva ... potencialna tarča, ker razgrajuje celično steno s cepitvijo β-1,4-glikozidne vezi med N-acetilglukozaminom in N-acetilmuraminsko kislino v peptidoglikanu, s tem pa vpliva na preoblikovanje celične stene, rast bakterij in tvorbo biofilma. Nove zaviralce AtlE smo iskali z računalniško podprtim načrtovanjem učinkovin na osnovi liganda in kristalne strukture AtlE iz S. aureus ter s pomočjo novo razvitih kot tudi prosto dostopnih računskih modelov za napoved topnosti v vodi in ostalih farmakoloških lastnosti. Zasnovali smo knjižnico 440 ligandov na osnovi piperidinil benzamidov (PBL), ki so edini predhodno znani zaviralci AtlE. Želeli smo izboljšati fizikalno-kemijske lastnosti, predvsem njihovo topnost v vodi. V ta namen smo razvili nove validirane modele za napovedovanje topnosti spojin v vodi na osnovi kemijske strukture (modeli QSPR) in ugotovili, da imajo modeli soglasja boljšo napovedno moč kot posamezni modeli. Najboljše virtualne zadetke so predstavljale spojine z ugodnimi vezavnimi konformacijami, pridobljenimi pri molekulskem sidranju, in z najbolj optimalno napovedano farmakološko aktivnostjo iz računskih študij. Nadalje smo po istem postopku preiskali še knjižnico spojin UL-FFA in iminosladkornih derivatov (ISL). Najboljše virtualne zadetke (n = 48) smo biološko ovrednotili z uporabo metod površinske plazmonske resonance in minimalne zaviralne koncentracije. Odkrili smo nove zaviralce AtlE iz strukturnega razreda iminosladkorjev z afiniteto vezave v nizkem mikromolarnem območju (spojini ISL-1 KD = 19 μM in MIC (S. aureus ATCC29213) = 8 μg/mL, ISL-8 KD = 88 μM in ISL-3 KD = 410 μM). Kljub ocenjeno izboljšani topnosti optimiziranih in novo sintetiziranih PBL, za te spojine vezave na AtlE in vrednosti MIC v nizkem mikromolarnem območju nismo uspeli doseči, zato predlagamo njihovo nadaljnjo strukturno optimizacijo. Z opravljenimi raziskavami smo razširili kemijski prostor zaviralcev in ustvarili temelje za nadaljnji razvoj učinkovitejših zaviralcev AtlE S. aureus.
    Type of material - dissertation ; adult, serious
    Publication and manufacture - Ljubljana : [J. Sluga], 2025
    Language - slovenian
    COBISS.SI-ID - 226199811

    Link(s):

    https://repozitorij.uni-lj.si/Iskanje.php?lang=slv

    Vsebina dokumenta nedostopna do 11.03.2026.



Shelf entry