ALL libraries (COBIB.SI union bibliographic/catalogue database)
  • Načrtovanje in sinteza derivatov 3,5-dimetilizoksazola z antagonističnim delovanjem na Tollu podobni receptor 8 [Elektronski vir] = Design and synthesis of 3,5-dimethylisoxazole derivatives with antagonistic activity on Toll-like receptor 8 : magistrska naloga : enoviti magistrski študijski program Farmacija
    Gojkovič, Jan
    Prirojen imunski sistem predstavlja prvo obrambno linijo pred okužbami, pri čemer ima ključno vlogo prepoznavanje molekulskih vzorcev, povezanih s patogeni (PAMP), ter molekulskih vzorcev, povezanih ... s poškodbo (DAMP). Za to prepoznavo skrbijo receptorji za prepoznavanje molekulskih vzorcev (PRR), med katerimi so Tollu podobni receptorji (TLR) najpomembnejši in najtemeljiteje raziskani. Med njimi izstopa TLR8, ki je lokaliziran na membrani endosoma in se aktivira predvsem ob prisotnosti enoverižne RNA. Zaradi svoje povezave z razvojem številnih vnetnih in avtoimunskih bolezni predstavlja TLR8 privlačno tarčo za razvoj selektivnih antagonistov, ki bi lahko uravnavali pretiran vnetni odziv. V okviru magistrske naloge smo sintetizirali 15 končnih spojin s potencialnim antagonističnim delovanjem na TLR8, pri čem smo izhajali iz spojine zadetka 10 (lit.), ki so jo z virtualnim rešetanjem odkrili Matziol in sod. Na podlagi te spojine smo načrtovali nove derivate 3,5-dimetilizoksazola, pri čemer smo v prvi stopnji 3,5-dimetilizoksazol pripeli na metilni ester 3-nitro- in 3-kloro-4-hidroksibenzojske kisline. V drugi stopnji je sledila bazično katalizirana hidroliza estra, nato pa smo po optimizaciji sklopitvenega postopka v tretji stopnji sintetizirali različne amide iz derivatov 4-aminopiperidina. Spojinam, na katere smo uvajali 4-aminopiperidin z zaščitno skupino Boc, smo v četrti stopnji odstranili zaščito, v peti stopnji pa smo na sekundarno aminsko skupino pripenjali alil bromid. Končne spojine smo okarakterizirali z različnimi analitskimi tehnikami ter jih biokemijsko ovrednotili na celični liniji HEK-Blue™ hTLR8, s čimer smo določili antagonistično aktivnost na TLR8 in citotoksičnost. Ugotovili smo, da uvedba kloro skupine ohrani antagonistično delovanje na TLR8, medtem ko so nitro derivati aktivnost izgubili. Rezultati testiranj so pokazali, da imajo klorirani derivati 6, 8, 10 in 21 IC50 v nanomolarnem območju in so močni antagonisti TLR8, pri čemer je bila najboljša spojina 10 z vrednostjo IC50 0,68 µM. Test citotoksičnosti je pokazal, da je bila končna viabilnost celic pri najmočnejših antagonistih z izjemo spojine 21 ustrezna. Z našimi rezultati smo razširili odnos med strukturo in delovanjem tega tipa spojin, pridobljeni podatki pa predstavljajo odlično izhodišče za nadaljnje racionalno načrtovanje antagonistov TLR8.
    Type of material - master's thesis ; adult, serious
    Publication and manufacture - Ljubljana : [J. Gojkovič], 2025
    Language - slovenian
    COBISS.SI-ID - 252037891

    Link(s):

    https://repozitorij.uni-lj.si/IzpisGradiva.php?id=174229

Shelf entry