ALL libraries (COBIB.SI union bibliographic/catalogue database)
  • Sinteza in biološko vrednotenje benzamidnih zaviralcev mitohondrijskih ionskih kanalov KV1.3 s protirakavim delovanjem [Elektronski vir] = Synthesis and biological evaluation of benzamide-based mitochondrial KV1.3 ion channel inhibitors with anticancer activity : magistrska naloga : enovit magistrski študijski program Farmacija
    Poznič, Marina
    Napetostno odvisen kalijev kanal KV1.3 je transmembranski protein, ki je vključen v številne fiziološke funkcije in patološka stanja, vključno z napredovanjem raka. Ravno zaradi tega predstavlja ... pomembno tarčo za razvoj protirakavih terapij, saj je pri veliki večini tumorjev opažena povečana izraženost KV1.3. Medtem ko je KV1.3 vključen v proliferacijo celic, so mitohondrijski KV1.3 vključeni v proces apoptoze. S sintezo zaviralcev mitohondrijskega KV1.3 želimo spojine ciljno dostaviti v mitohondrije, kjer bodo vplivale na proces apoptoze in posledično zaustavile rast in delitev rakavih celic. V okviru magistrske naloge smo na osnovi strukture že znanega zaviralca KV1.3 TVS-26 načrtovali in sintetizirali nove zaviralce mitohondrijskega KV1.3. Pri tem smo ohranili osnovni benzamidni skelet in ga s kemijskimi modifikacijami spremenili tako, da spojina lahko prehaja v mitohondrije. Sinteza je bila večstopenjska, pri čemer smo najprej sintetizirali benzamidni skelet, nato pa smo nanj pripeli distančnike različnih dolžin z različnimi funkcionalnimi skupinami. Na koncu smo pripeli še transportno skupino, ki je ključna za dostavo celotne spojine v mitohondrije. Sintetizirali smo pet končnih spojin, njihovo istovetnost in čistoto pa preverili z jedrsko magnetno resonanco (NMR), masno spektrometrijo visoke ločljivosti (HRMS) in s tekočinsko kromatografijo visoke ločljivosti (HPLC). Končne spojine smo biološko ovrednotili na celični liniji raka dojke MCF-7. Vseh pet končnih spojin je izkazalo citotoksično delovanje, med njimi pa sta najmočneje delovali spojini 17 in 26 s pripetim tris(4-metoksifenil)fosfonijevim kationom in distančnikom različne dolžine. Močneje izmed njiju je delovala spojina 26 z zaviralno koncentracijo 2,0 ± 0,8 μM zaradi daljšega heptilnega distančnika. Podobno, vendar nekoliko nižjo citotoksično aktivnost, sta pokazali spojini 16 in 25, najšibkeje pa je delovala spojina 8. Iz dobljenih rezultatov lahko sklepamo, da na citotoksično delovanje spojin vpliva ustrezna lipofilnost, saj olajša prehod spojine do mitohondrijev, in prisotnost permanentnega kationa, ki omogoča kopičenje spojine v mitohondriju. Glede na dobljene rezultate biološkega vrednotenja na rakavi celični liniji MCF-7 bi bilo smiselno opraviti biološko vrednotenje spojin še na kakšni drugi rakavi in na nerakavi celični liniji. Preliminarni rezultati magistrske naloge so tako spodbudni za nadaljnji razvoj zaviralcev mitohondrijskih KV1.3.
    Type of material - master's thesis ; adult, serious
    Publication and manufacture - Ljubljana : [M. Poznič], 2026
    Language - slovenian
    COBISS.SI-ID - 274295555

    Link(s):

    https://repozitorij.uni-lj.si/IzpisGradiva.php?id=181369

Shelf entry