VSE knjižnice (vzajemna bibliografsko-kataložna baza podatkov COBIB.SI)
  • Načrtovanje in sinteza na harminu temelječih heterobifunkcionalnih razgrajevalcev monoamin oksidaze A = Design and synthesis of harmine-based monoamine oxidase A heterobifunctional proteolysis targeting chimeras : magistrski študijski program farmacija
    Kranjc, Aljaž, farmacevt
    Monoamin oksidaza (MAO) je encim, ki v človeškem telesu sodeluje pri procesih oksidacije tako endogenih kot tudi eksogenih aminov. Najdemo ga v dveh izooblikah – MAO-A in MAO-B, ki se obe nahajata v ... membranah mitohondrijev, razlikujeta pa se predvsem po substratih, ki jih oksidirata. MAO-A sodeluje pri razgradnji živčnega prenašalca serotonina zaradi česar predstavlja tarčo pri zdravljenju oziroma zaviranju nevrodegenerativnih bolezni, depresije ter motenj pozornosti, nedavne raziskave pa so potrdile tudi njeno vpletenost v nekatere oblike raka. MAO-A je viden dejavnik pri širjenju rakavih celic preko t.i. perinevralne invazije, ki je pomemben proces metastaziranja raka prostate, zaviralci MAO-A pa so na mišjih modelih raka prostate učinkovito zavrli ta proces. Vidno novo in perspektivno skupino učinkovin predstavljajo heterobifunkcionalni razgrajevalci – molekule PROTAC, ki za izničenje učinka proteina preko njegove razgradnje izkoristijo ubikvitin-proteasomski sistem. V magistrskem delu smo sintetizirali ter biokemijsko ovrednotili pet razgrajevalcev usmerjenih proti encimu MAO-A. Na harmin, ligand za tarčni MAO-A, smo preko različnih distančnikov pripeli ligand za ligazo E3 von Hippel-Lindau. Kot distančnike smo uporabili alkilne verige, etilenglikolne verige ter piperidin oziroma piperidinmetanol. Distančnike smo na harmin pripeli preko reakcije O-alkiliranja – Williamsonove sinteze etrov - po SN2 mehanizmu nukleofilne substitucije, sledila je alkalna hidroliza ali acidoliza zaščitene karboksilne skupine, v zadnji stopnji pa še reakcija tvorbe amidne vezi z uporabo sklopitvenega reagenta HATU. Po čiščenju in karakterizaciji smo za pet spojin izvedli še biokemijsko testiranje, kjer smo preverili, kako učinkovito in selektivno zavirajo MAO-A. Vse spojine so selektivno zavirale MAO-A, izooblike MAO-B niso zavirale, najmočnejši zaviralec pa je bila spojina 34 (IC50 = 34,0 ± 2,7 nM). V splošnem lahko trdimo, da je za močnejšo zaviralno aktivnost spojin bolj ugodna linearna alkilna veriga, manj ugodna pa je uporaba volumsko večjih piperidinskih distančnikov ter etilenglikolnih analogov s približno enako razdaljo med harminom ter ligandom za ligazo von Hippel-Lindau. Opažanja lahko povežemo s strukturnimi značilnostmi aktivnega mesta MAO-A, ki je relativno hidrofobno ter pri izhodu iz aktivnega mesta tudi precej ozko. V nadaljnjih stopnjah vrednotenja bi bilo treba za izbrane ligande na ustreznem celičnem modelu bolezni, bodisi nevrodegenerativne bodisi onkološke, preveriti njihovo sposobnost znotrajcelične razgradnje MAO-A.
    Vrsta gradiva - magistrsko delo ; neleposlovje za odrasle
    Založništvo in izdelava - Ljubljana : [A. Kranjc], 2024
    Jezik - slovenski
    COBISS.SI-ID - 213888771

Nobena knjižnica v sistemu COBISS.SI nima izvoda tega gradiva.
loading ...
loading ...
loading ...

Vnos na polico