VSE knjižnice (vzajemna bibliografsko-kataložna baza podatkov COBIB.SI)
  • Načrtovanje in sinteza novih zaviralcev encima InhA z uporabo bioinformatskih orodij in strojnega učenja [Elektronski vir] = Design and synthesis of novel InhA enzyme inhibitors using bioinformatics tools and machine learning : magistrska naloga : enoviti magistrski študij farmacija
    Kuralt, Vid
    Tuberkuloza (TB) ostaja eden glavnih vzrokov smrti med nalezljivimi boleznimi, dodatno pa jo otežuje vse pogostejši pojav odpornih sevov bakterije Mycobacterium tuberculosis. Eden ključnih encimov v ... biosintezi mikolnih kislin – glavne sestavine mikobakterijske celične stene – je enoil-ACP reduktaza InhA, zato predstavlja pomembno tarčo za razvoj novih protituberkuloznih učinkovin. V tej magistrski nalogi smo zasnovali celostni pristop, ki združuje bioinformatsko analizo, strojno učenje in eksperimentalno sintezo za identifikacijo in ovrednotenje novih zaviralcev encima InhA. V začetni fazi smo zbrali zbirko več kot 1400 znanih zaviralcev družine ENR (vključno z InhA, FabI, FabV in FabK) ter jih kategorizirali na aktivne in neaktivne glede na pIC50 vrednosti. Nato smo v okoljih KNIME in Python izračunali vrsto fizikalno-kemijskih deskriptorjev, kot so logP, število donorjev in akceptorjev vodikovih vezi, celokupno polarno površino in molekulsko maso, ki so služili kot dodatni kriteriji pri kasnejšem filtriranju spojin. Podatke smo nadalje analizirali z metodo t-SNE, izvedli gručenje in identificirali značilne strukturne fragmente. Z uporabo različnih metod strojnega učenja in selekcije značilnosti (RFE, PCA, SHAP) smo ugotovili, da prisotnost sekundarnih amidov, aromatskih jeder in tavtomerizabilnih skupin pozitivno korelira z zaviralno aktivnostjo, medtem ko večje število bazičnih N-heterociklov in alkenov aktivnost zavira. Med analiziranimi spojinami so se kot ključni pojavljali oksopirolidin-karboksamidni, piperidinski in piperazinski fragmenti. Na podlagi teh ugotovitev smo oblikovali knjižnico novih spojin z uporabo programa BROOD ter dodatno generirali virtualno knjižnico v okolju Python z uporabo knjižnice RDKit. Za vse spojine smo izvedli virtualno rešetanje s programoma Glide in ROCS ter izdelali farmakoforne modele. Razvit napovedni model strojnega učenja smo uporabili tudi za pregled komercialne zbirke spojin in izbor najbolj obetavnih kandidatov. Po selekciji in molekulskem sidranju v aktivno mesto encima InhA smo izbrali pet spojin, ki smo jih eksperimentalno sintetizirali z uporabo različnih kemijskih reakcij, vključno s Suzuki-Miyaura reakcijo, karbodiimidno kondenzacijo in alkilacijami. Spojine smo karakterizirali z NMR, IR, LC-MS in HRMS ter jih predali v testiranje na izoliran encim InhA. Čeprav eksperimentalni rezultati še niso na voljo, številni literaturni viri kažejo, da je kombinacija računalniško podprtega načrtovanja zdravil in strojnega učenja izjemno obetavna pri odkrivanju novih zaviralcev encima InhA. Naše delo tako postavlja trdne temelje za nadaljnje farmakološke in toksikološke raziskave ter potencialni razvoj novih učinkovin proti tuberkulozi.
    Vrsta gradiva - magistrsko delo ; neleposlovje za odrasle
    Založništvo in izdelava - Ljubljana : [V. Kuralt], 2025
    Jezik - slovenski
    COBISS.SI-ID - 251602947

    Povezava(-e):

    https://repozitorij.uni-lj.si/IzpisGradiva.php?id=173163

Vnos na polico