VSE knjižnice (vzajemna bibliografsko-kataložna baza podatkov COBIB.SI)
  • Sinteza in vrednotenje kinolinskih zaviralcev kaspaze-1 z različnimi elektrofilnimi bojnimi glavami [Elektronski vir] = Synthesis and evaluation of quinoline-based caspase-1 inhibitors with diverse electrophilic warheads : magistrska naloga : enoviti magistrski študijski program Farmacija
    Volk, Jaša
    Nevrodegenerativne bolezni, med katere sodita tudi Alzheimerjeva in Parkinsonova bolezen, so posledica postopnega propadanja nevronov v centralnem živčnem sistemu, pri njihovem nastanku in ... napredovanju pa pomembno vlogo igra kronično nevrovnetje. V fizioloških pogojih mikroglija in astrociti skrbijo za vzdrževanje homeostaze ter odstranjevanje poškodovanih celičnih struktur in patogenov, ob dolgotrajni aktivaciji pa začnejo sproščati večje količine provnetnih mediatorjev, kot so citokini, kemokini in reaktivne kisikove zvrsti, kar prispeva k okvari nevronov in nadaljnji nevrodegeneraciji. Pomemben del tega odziva predstavljajo citosolni multiproteinski kompleksi imenovani inflamasomi, ki se sestavljajo ob zaznavi za patogene značilnih molekulskih motivov in s poškodbo povezanih molekulskih motivov. Inflamasomi aktivirajo proteolitične encime – kaspaze, med drugimi kaspazo-1, ki z aktivacijo citokinov IL-1β in IL-18 ter cepitvijo gasdermina D sproži vnetje in piroptotično celično smrt. Zaradi vpliva kaspaze-1 na nevrovnetje se zaviranje kaspaze-1 obravnava kot potencialen terapevtski pristop pri upočasnjevanju napredovanja nevrodegenerativnih bolezni. V okviru magistrske naloge smo pripravili serijo analogov kinolina kot potencialnih kovalentnih zaviralcev kaspaze-1. Kot aromatsko jedro smo uporabili kinolin-2-karboksilno kislino, na katero smo preko amidne vezi pripeli distančnike različne dolžine. Na distančnike smo uvedli etilendiaminski fragment in na terminalni amin pripeli različne elektrofilne bojne glave, ki bi se lahko v aktivnem mestu kovalentno vezale na katalitični Cys285. Identiteto pripravljenih spojin smo preverili s spektroskopskimi metodami in masno spektrometrijo, nato pa končnim derivatom preverili učinkovitost zaviranja encimske aktivnosti človeške, rekombinantne kaspaze-1. Za oceno selektivnosti smo preverili tudi vpliv končnih derivatov na človeško rekombinantno kaspazo-6 ter monoamin oksidazi A in B. Večina pripravljenih spojin ni zavirala kaspaze-1. Najverjetnejša razlaga za šibko zaviralno aktivnost na kaspazi-1 je neustrezno prileganje spojin v aktivno mesto kaspaze-1, saj lahko odsotnost ustrezne funkcionalne skupine za tvorbo interakcij v vezavnem žepu S1 prepreči, da bi se elektrofilna bojna glava postavila dovolj blizu katalitičnega Cys285 za učinkovito kovalentno vezavo.
    Vrsta gradiva - magistrsko delo ; neleposlovje za odrasle
    Založništvo in izdelava - Ljubljana : [J. Volk], 2026
    Jezik - slovenski
    COBISS.SI-ID - 270026499

    Povezava(-e):

    https://repozitorij.uni-lj.si/IzpisGradiva.php?id=179943

Vnos na polico