VSE knjižnice (vzajemna bibliografsko-kataložna baza podatkov COBIB.SI)
  • Raziskovanje kemijskega prostora zaviralcev katepsina V z 1- (naftalen-1-ilmetil)sečninskim skeletom = Chemical space exploration of cathepsin V inhibitors with 1- (naphthalen-1-ylmethyl)urea scaffold [Elektronski vir] : magistrska naloga : enovit magistrski študij farmacija
    Šarlah, Sara
    Katepsini so cisteinske proteaze, ki jih najdemo primarno v lizosomih. Nekateri katepsini so specifično izraženi v določenih tkivih, drugi pa so prisotni v večini tkiv. Katepsin V najdemo predvsem v ... priželjcu, testisih in roženici, nahaja pa se še v možganih, koži, pljučih, ledvicah, požiralniku in gastrointestinalnih tkivih. Povečano izražanje in prekomerna aktivnost katepsina V sta povezana z vnetnimi boleznimi, avtoimunskimi motnjami, različnimi vrstami raka in pljučnimi boleznimi. Encim sodeluje pri nastanku nevropeptida Y, ki je vključen v proliferacijo nevronskih matičnih celic, sproščanje nevrotransmiterjev in nevroprotekcijo. Najbolj preučen zaviralec katepsina V je kovalenten zaviralec E-64. Raziskave potekajo v smeri odkrivanja novih, nekovalentnih in nepeptidnih zaviralcev katepsina V, ki bi imunski odziv uravnavali z bolj selektivnim delovanjem in posledično manj pogostimi neželenimi učinki. V sklopu magistrske naloge smo na osnovi znanega, nekovalentnega zaviralca katepsina V, spojine A, načrtovali in sintetizirali zaviralce z 1-(naftalen-1-ilmetil)sečninskim skeletom, zaviranje katepsina V in strukturno podobnega katepsina L pa smo določili z in vitro biokemijskim testom. Ugotovili smo, da je katepsin V izmed vseh sintetiziranih spojin najmočneje zavirala N-(naftalen-2-il)sečnina 1, hkrati pa je zavirala tudi katepsin L, torej je delovala kot neselektiven zaviralec. S spremembo položaja substituenta na naftalenu smo dobili šibkejši zaviralec katepsina V, N-(naftalen-1-il)sečnino 2, ki pa je še vedno zavirala katepsin L. Spojina 7 se od spojine A razlikuje po substituciji na centralnem piperidinu: spojina 7 je 1,3-disubstituiran piperidin, spojina A pa 1,4-disubstituiran piperidin, vendar spojina 7 ni zavirala katepsina V, niti katepsina L. Derivati 13–15 so zavirali samo katepsin L. Čeprav nam molekulsko sidranje ni dalo želenih rezultatov, ki bi nam omogočili napoved odnosa med strukturo in delovanjem zaviralcev katepsina V, smo ugotovili, da je za vezavo spojine A v aktivno mesta encima verjetno nujna tvorba dveh vodikovih vezi – z ostankom Gly68 in ostankom Asp162. A in njegovi analogi tvorijo te vodikove vezi s svojim osrednjim sečninskim ali karbamatnim delom. Naftalenski del verjetno tvori π-π interakcije s Phe69, karbamatni ali amidni del na drugem koncu molekule pa vodikove vezi s His163 oziroma Gln19 prek molekul vode. Že majhne strukturne spremembe, ki sicer ne preprečijo vezave v aktivno mesto katepsina, povzročijo izgubo aktivnosti, zato lahko sklepamo, da je dejanska vezavna konformacija drugačna od napovedane ali pa da gre za drugo vezavno mesto.
    Vrsta gradiva - magistrsko delo ; neleposlovje za odrasle
    Založništvo in izdelava - Ljubljana : [S. Šarlah], 2026
    Jezik - slovenski
    COBISS.SI-ID - 272034563

    Povezava(-e):

    https://repozitorij.uni-lj.si/Dokument.php?id=230266

Vnos na polico