Fakulteta za farmacijo, Ljubljana (FFALJ)
  • Sinteza in vrednotenje indolin-1-karbonil fluoridov kot kovalentnih zaviralcev kaspaze 1 [Elektronski vir] = Synthesis and evaluation of indoline-1-carbonyl fluorides as covalent caspase 1 inhibitors : magistrska naloga : enoviti magistrski študij farmacija
    Siter, Zoja
    Alzheimerjeva bolezen (AB) je nevrodegenerativna bolezen, ki vodi v postopno izgubo spomina in kognitivnih funkcij – demenco. Njene ključne patološke značilnosti vključujejo kopičenje amiloidnih ... plakov in nevrofibrilarnih pentelj v možganih. V zadnjem času se vedno bolj prepoznava vloga nevrovnetja kot pomembnega dejavnika pri nastanku in napredovanju AB. Imunske celice centralnega živčnega sistema ob zaznavi patoloških signalov aktivirajo inflamasom, ki nadalje sproži imunski odziv: aktivira se kaspaza-1, cisteinska proteaza, ki aktivira provnetna citokina interlevkin-1β (IL-1β) in interlevkin-18 (IL-18), ki spodbudita vnetni odziv. Poleg tega kaspaza-1 cepi gasdermin D in sproži piroptozo, vnetno obliko celične smrti, ki povzroči propad živčnih celic. V magistrski nalogi smo načrtovali in sintetizirali kovalentne zaviralce kaspaze-1, ki bi preko zaviranja kaspaze-1 zavrli vnetje in piroptozo ter pripomogli k zaustavitvi nevrodegeneracije. Namen našega dela je torej sintetizirati nove zaviralce kaspaze-1, ki bodo lahko zapolnili to vrzel v obetavnem področju načrtovanja učinkovin, ki vplivajo na proces nevrovnetja. Uporabili smo pristop načrtovanja novih učinkovin na podlagi fragmentov in tehniko rasti fragmentov. Sintetizirali smo 16 kovalentnih zaviralcev kaspaze-1 in jih ovrednotili z biokemijskim testiranjem in vitro na človeški rekombinantni kaspazi-1. Osnovnemu, predhodno odkritemu zaviralcu kaspaze-1, indolin-1-karbonil fluoridu, smo na različna mesta na obroču pripenjali dodatne substituente po principu rasti fragmenta. Ugotovili smo, da substituenti na mestih 5 in 6 indolinskega obroča ključno vplivajo na zaviralno aktivnost, pri čemer so bolj ugodni manjši substituenti, kot sta nitro (27) in ciano skupina (29), prvi derivat je bil tudi najmočnejši zaviralec kaspaze-1. Spojine z večjimi substituenti na mestu 3, kot so terc-butil propanoat (spojina 25) ter terc-butil butanoat (26), so močni zaviralci kaspaze-1, karboksilata 43 in 44 pa sta šibkejša zaviralca. Za zaviralno aktivnost so neugodni tudi substituenti na mestu 7. Povzamemo lahko, da so za zaviralno aktivnost najbolj ugodni majhni substituenti za mestu 5, večji lipofilni fragmenti na mestu 3, pa tudi substituenti na mestu 6 (metil karboksilat). Z raziskovanjem kemijskega prostora indolin-1-karbonil fluoridov smo tako pridobili dodatne informacije, ki bodo uporabne pri nadaljnjem razvoju kovalentnih zaviralcev kaspaze-1 tega strukturnega podtipa.
    Vrsta gradiva - magistrsko delo ; neleposlovje za odrasle
    Založništvo in izdelava - Ljubljana : [Z. Siter], 2025
    Jezik - slovenski
    COBISS.SI-ID - 221475075

    Povezava(-e):

    https://repozitorij.uni-lj.si/IzpisGradiva.php?id=166367

Vnos na polico